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探究问题的核心:了解心脏肥大的原因

深入了解导致心脏肥大的分子机制,为全球数百万人提供了希望。

心脏肥大是对心脏工作负荷增加作出反应的异常增大或心肌增厚。有几种情况会导致您的心脏比正常做功更努力。最常见的是高血压,全球约有1/3的成年人口受到影响1

如果不加以治疗,心脏肥大最终将发展为心力衰竭(HF),在这种情况下,心脏将无法再泵出足够的血液来满足身体的需求。

然而,事实证明,控制肥大性增长可有效降低发生HF的风险2

由于心脏肥大逐渐发展,因此从疾病发作到心力衰竭的发展时间相对较长。这为减慢甚至逆转疾病早期阶段的患者心脏重塑的进程提供了机会。

 

问题的核心

有效治疗心脏肥大的基本问题是我们对与疾病发展有关的关键分子过程的了解有限。

当前用于控制肥大性增长的治疗选择涉及针对心脏外因素,例如高血压。比如,血管紧张素转换酶或ACE抑制剂通常用于减少血液量和压力,从而降低对心脏泵血的总体需求。

尽管这对于某些人来说可能是一种有效的治疗方法,但是没有针对心脏内因素介导肥大性增长的临床可用治疗选择。

英国曼彻斯特大学心血管科学系研究员 Min Zi 博士就是一位积极研究这些心脏内因素的科学家。 Min的心脏病临床医生经验,使她一开始就对这一研究领域产生了兴趣。

我最初是作为一名心脏科医生接受培训的,当时我想帮助患有心脏病及其症状的人。但是,在临床环境中工作时,我发现帮助患者的治疗选择极其有限。这促使我寻找疾病的根本原因,希望发现新的治疗方法来扭转甚至治愈疾病。’

利用多种技术,包括心室肥大的动物模型,基因敲除和血流动力学分析-Min和同事们成功地识别了一些与心脏肥大发展有关的关键蛋白质,以及治疗该疾病的潜在药物靶向和疗法3,4,5

PV环的能力–疾病进展的可视化表示

Min 经常使用心室压力容积(PV)分析来表征和研究心脏肥大。

将一根压力容积导管插入心脏的左或右心室,并绘制一个完整心动周期的实时心室压力和心室容积图,即可生成PV环。

尽管PV环看起来似乎是一个相对简单的图形,但它可以为您提供有关心脏功能和表现的多种信息,甚至可以用于评估某些心脏病。

Min 解释说,在心脏肥大的早期阶段,心室压力和容积的变化导致PV环数据呈现出独特的形状。

随着对心脏需求的增加,心脏组织会通过自身重塑和增长生物质来做出反应。因此,在疾病的最初阶段,心动周期的收缩期,每次收缩的强度可能比正常情况更有力。’

LabChart 中显示的一组典型左心室PV环

收缩力的这种变化可以通过PV环图上的收缩末期压力-容积关系(ESPVR)的斜率和位置来测量(如右图所示)。

但是,随着心脏组织的生长,它也变得更加僵硬,以补偿主动脉压力/阻力的增加。随着疾病的进展,心脏组织舒张和充血的能力减弱,从而导致心脏舒张功能降低,由图中的EDPVR线测量。’

由于心脏在舒张期不再能充满血液,心脏承受越来越大的压力去增加收缩强度,从而在收缩期将更多的血液泵向身体。’

' 这会以恶性循环重复,直到心脏的收缩功能也受到损害,最终导致心力衰竭。’

健康(灰色)与肥大心脏(红色)的PV环对比

通过清楚地了解心室压力容积如何随疾病进展而变化,Min 和她的团队可以通过分析PV环数据的变化来研究某些治疗方法是否对控制或逆转肥厚性增长有积极作用。

 

心脏肥大的新疗法

使用PV环分析与其他血流动力学工具(如超声心动图),Min 和她的同事发现了一种对抗肥大性增长的潜在新疗法。更具体地说,他们表明,通常用于治疗多发性硬化症的免疫调节药物FTY-720(或芬戈莫德)对逆转心肌肥大和纤维化也有效。

在这项特殊的研究中,他们发现主动脉弓缩窄(TAC,一种压力超负荷引起心脏肥大和心力衰竭的实验模型)小鼠,在用FTY-720治疗后,心脏功能显著改善,心室肌重量减少。

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高品质设备的重要性

Min 工作不可或缺的一部分就是拥有合适的技术来采集高质量的结论性数据。Min 于15年前第一次遇到了ADInstruments 技术,当时曼彻斯特大学正寻求升级其研究设备。
‘对我来说,拥有可靠的设备尤为重要。从第一天起,我们就对 ADInstruments 的员工和设备感到非常满意-我仍在使用15年前购买的 PowerLab!我喜欢 LabChart 等工具,非常易用和直观。’

在测量她的PV环数据时,Min 需要可靠且准确的设备来检测实验过程中压力和容积的细微变化。在收集PV环数据时,她使用 Millar 的研究导管来确保其质量和可靠性。

‘Millar 导管是一种质量非常高的设备,如果您能正确地使用,它们会持续很长时间。' 她补充说:‘我非常小心,在过去的5年中,我使用同一根导管进行了数千次实验!'

 

相关阅读:Millar 导管故障排除-三个常见问题及其解决方法

 

我们 ADInstruments 很自豪能支持像 Min 这样的科学家,他们热衷于改善全球数百万人的生活。祝 Min 和她的团队在未来的研究中一切顺利!

 

有用的资源

介绍PV环:了解PV环的要点和测量心脏功能

测量小鼠PV环的提示和技巧

左心室放置压力容积导管–颈动脉vs心尖入路

了解压力-容积导管校准和实验设计

 

LabChart – 简化PV环分析

LabChart PV环分析模块专门设计用以分析大小动物的在体心室压力容积数据,或离体工作心脏系统的数据。

PV Loop 分析软件为不同的动物和简化的工作流程提供了智能预设,可指导您从校准到分析的逐步操作。了解更多»


参考文献:

1.  Mills, T.K. et al. Global Disparities of Hypertension Prevalence and Control: A Systematic Analysis of Population-based Studies from 90 Countries. Circulation 134(6), 441-450 (2016).

2. Mathew, J. et al. Reduction of cardiovascular risk by regression of electrocardiographic markers of left ventricular hypertrophy by the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril. Circulation 104, 1615–1621 (2001).

3.  Mohamed, T.M.A. et al. The plasma membrane calcium ATPase 4 signalling in cardiac fibroblasts mediates cardiomyocyte hypertrophy. Nature Communications 7:11074 (2016)

4. Liu, W. et al. A Novel Immunomodulator, FTY-720 Reverses Existing Cardiac Hypertrophy and Fibrosis From Pressure Overload by Targeting NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells) Signaling and Periostin. Circ Heart Fail 6, 833-844 (2013).

5. Omede, A. et al. The oxoglutarate receptor 1 (OXGR1) modulates pressure overload-induced cardiac hypertrophy in mice. Biochemical and Biophysical Research Communications 479, 708-714 (2016)

 

4 Feb 2021